细胞疗法进入商业化生产

撰文者/林珀丞庄明熙

2015年10月，开发细胞治疗产品的Cellectis公司宣布，在GMP （Good Manufacturing Practice）环境下，完成了3个批次的免疫细胞量化生产。该新闻宣布后，巴黎交易所的Cellectis股票随即上涨20%。这现象充分显现出商业化生产程序在细胞疗法的竞争中发挥着关键作用。

「以细胞治疗细胞」的医学新时代

    1968年，Gatti研究团队应用骨髓移植技术，成功治疗了一例严重复合型免疫缺乏症（Severe combined immuno-deficiency；SCID）患者，从而开启了干细胞在医学上的应用之门1。2009年，Cartier研究团队透过抽取大脑白质退化症（Adrenoleukodystrophy；ALD）病人的血液干细胞，利用病毒运载目标基因，对病患干细胞内致病基因进行矫正，接着把矫正后干细胞注射回病人体内的治疗，治疗效果令人相当满意2。2013年，Grupp研究团队发表了首次以嵌合抗原受体修饰性T细胞（Chimeric Antigen Receptor–Modified T Cells, CART）治疗急性淋巴细胞白血病（Acute Lymphoid Leukemia）的一期临床试验结果，藉由收集病人自身的T细胞，再以病毒技术重新编程T细胞成为CART细胞，回输到病人体内的CART细胞将能辨识并攻击癌细胞，治疗至今3年，病人依然存活且无癌细胞复发3。2015年，国玺干细胞公司注1提 台湾首例经体外扩增的自体干细胞治疗产品GXHPC1，已完成临床试验审查（Investigational New Drug, IND），正在进行肝硬化疾病的临床试验当中4，紧跟着另一个自体干细胞治疗产品GXNPC1 ，也已完成审查，准备在2016年开始进行脑中风疾病的人体临床试验。

    当传统医学技术无法治疗新兴疾病或老化疾病所带来之各种医疗需求时，人体细胞应用于治疗成为全球关注的新宠儿。以细胞治疗细胞的观念过往就已经存在，但当需求日益增加，为求安全、有效、稳定，已非是能以“医疗技术”的手法来进行看待，而是必须以“医疗产品”的思维提出全方位的创新政策。人类细胞治疗产品(Human cell therapy products)，系指使用取自人类自体（autologous）或同种异体（allogeneic）的细胞，经过处理后施用于病人，以达到疾病治疗或预防的目的5。人类细胞治疗产品，不仅冲击法规环境的认知，对于药品的制造管理也是一大挑战。

重大法规变革牵动产业环境

    细胞疗法涵盖领域相当广泛，世界各国也正积极投入期望能取得领先的地位，这当中法规政策的层面是影响最大的。目前如欧、美、韩等国起步较早，对于人类细胞治疗产品的相关规范已经成型，因此已陆续推出相关产品上市。日本自2012年诺贝尔奖之后注2，于诱导性多功能干细胞（Induced pluripotent stem cells；iPS）取得全球领导地位，也因此促进日本在细胞疗法的法规上有重大变革。日本修订药事法且新增再生医疗法，已于2013年提交国会审查并于2014年开始实施。修订过后的日本药事法，针对细胞治疗产品，有别于传统药物需经临床一、二、三期之后才能申请上市，新法提出细胞治疗产品完成一期临床试验，确保产品安全性之后，即可取得条件式核准上市，期限为七年，在这七年内持续完成安全性及有效性的研究文件，即可再进一步取得充分核准的资格。此新法在充分理解细胞治疗产品的特性下，做了最大的放宽，这个方式大量缩减了细胞治疗产品试验及审核时间，降低厂商开发成本，缩短病患等待时间，促进周边产业发展，最终加速日本细胞医疗的快速进步。

    台湾于2011年开始将细胞治疗相关疗法视为细胞治疗产品，不再以医疗技术管理，也因此促进国内干细胞公司将干细胞应用于新药开发。国玺干细胞公司于2010年已投入干细胞新药开发，二项细胞治疗产品GXHPC1、 GXNPC1皆已完成IND审查，并通过经济部审定为「生技新药公司」的资格认定。期间，食品药物管理署（TFDA）为因应细胞治疗研究之发展，于2014年8月8日成立「再生医学咨议小组」，邀集国内细胞研究之专家学者，以国人健康与安全前提下，协助台湾细胞治疗法规咨询及临床试验审查6，首先于2014年9月17日正式公告通过「人类细胞治疗产品临床试验申请作业与审查基准」5（简称人类细胞治疗产品临床试验基准），做为我国细胞治疗产品之管理基础，接着于2015年7月13日公告「人类细胞治疗产品查验登记审查基准」6，做为我国细胞治疗产品上市前的审查准则7。

细胞疗法的挑战

    美国总统于2015 年初发表的国情咨文演说，首度表示将运用人类基因体计画成果为基础，进一步推动「精准医疗计画」(Precision Medicine Initiative)，规划建构个人基因资料库，利用个人化基因资讯，进行疾病药物开发，个人化医疗的时代就此展开，细胞疗法也顺势成为新一代医疗的关键药物开发标的。

    根据ClinicalTrials.gov（https://clinicaltrials.gov/ct2/home）资料，截至2015年初，全球总共有373个细胞疗法的临床试验正在进行当中，细胞疗法的关键「细胞」由它的提供者（ donor）及接受者（recipient）是自身或他人，可分成自体（autologous）或同种异体（allogeneic）的细胞，目前在全球临床的使用上各为自体60％（224/373）与同种异体32％（119/373）。这两种类型的细胞治疗产品各有其需求，其当前技术优势与面临的挑战如下表一所示。

表一、自体与同种异体细胞治疗产品之比较

    依据食品药物管理署（TFDA）统计，台湾于2014年共计有10件细胞疗法的临床试验申请，其中细胞治疗产品委外生产的就占了8件，由此看出，目前细胞疗法已不同于以往，生产细胞的工作已有商业化的趋势。在临床试验的过程当中，因使用的族群人数有限，上述的问题皆还可以以大量的资金成本来克服，但是一旦临床试验结束准备上市时，若仍无法妥善的克服上述问题，将会限制未来细胞治疗产品的实际应用与发展。本文一开始所举的例子，就是在说明商业化生产程序，对细胞治疗产业的重要性。

细胞疗法如何实现商业化？

    细胞疗法如何实现商业化？生产能力，由其是商业化生产（俗称的量产）是必须先具备的。商业化生产，首先必须要做到品质的基本要求---均一性和稳定性。细胞治疗产品由于原料是活细胞，在本质上就具备有多样性及不稳定性，在制程管理上挑战了以往对药物制造的既有认知；此外，由于细胞是活体，现有的灭菌技术皆不适用于细胞产品，因此必须在制造过程全程以无菌制程生产，当中一个环节出差错，产品当下就是无法再被使用。细胞在生产过程当中，除了管制细菌污染物侵入外，在操作过程当中遗传物质的稳定性、细胞生物特性、外源因子影响、细胞的活性、效力评价等…。

    有鉴于此，TFDA公告的「人类细胞治疗产品查验登记审查基准」6，于第二章品质与制造管控中即明确要求：「申请查验登记的人类细胞治疗产品，其细胞或组织检体的采集和制造，须符合优良组织操作规范（Good Tissue Practice, GTP），以及药品优良制造准则之西药药品优良制造规范（Pharmaceutical Inspection Co-operation Scheme Good Manufacturing Practice, PIC/S GMP）」6。在现行法规的规范下，细胞疗法渐渐已经有商业化的趋势。具备有合乎法规且专业制造能力的生技新药公司，已经在商业化的过程中扮演关键的角色。

参考文献

1. Gatti RA, Meuwissen HJ, Allen HD, et al. Immunological reconstitution of sex-linked lymphopenic immunological deficiency. Lancet. 1968 Dec 28. 2(7583):1366-9.

2. Cartier N1,   Hacein-Bey-Abina S ,   Bartholomae CC , et al. Hematopoietic stem cell gene therapy with a lentiviral vector in X-linked adrenoleukodystrophy. Science. 2009 Nov 6;326(5954):818-23.

3. Grupp SA,   Kalos M ,   Barrett D , et al.Chimeric antigen receptor-modified T cells for acute lymphoid leukemia. N Engl J Med. 2013 Apr 18;368(16):1509-18.

4. Sabrina Huang, Clinical Trial Study About Human Adipose-Derived Stem Cells in the Liver Cirrhosis. Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/ NCT02297867?term=GWOXI&rank=1. Accessed July 2015.

5. 卫生福利部。中华民国一0三年。人类细胞治疗产品临床试验申请作业及审查基准。

6. 卫生福利部。中华民国一0四年。人类细胞治疗产品查验登记审查基准。

7. 食品药物管理署。2015。有关细胞治疗管理说明。网址：http://www.mohw.gov.tw/news/530948619。上网日期：2015/02/27。

注1：国玺干细胞是以开发干细胞药物的生技新药公司，于2010年10月由科技部（原：国科会）审核通过，在新竹生物医学园区建置研发中心，2012年2月通过经济部审核为干细胞生技新药公司，目前有『GXHPC1；适应症：肝硬化』及『GXNPC1；适应症：脑中风』两个新药案通过卫生福利部人体临床试验审查，获准执行。

注2：2012诺贝尔生理医学奖于10月8日揭晓，由英国科学家戈登（John B. Gurdon）与日本科学家（Shinya Yamanaka）山中伸弥共同获奖，两位学者的研究发现已经分化的体细胞可经诱导成为具有分化潜力的多能干细胞，改变人类对于细胞分化与生物体发育的认识。